“أخشى أنه بالنسبة للسرطان ككل ، لن نكون قادرين على توديعنا في السنوات القليلة المقبلة.” ماريانو بارباسيد ،

بالعربي/ يعرف ماريانو بارباسيد ، أحد أعظم خبراء بيولوجيا السرطان وأكثرهم شهرة في العالم ، أن القضاء على هذا المرض بشكل دائم ليس بالمهمة السهلة.

منذ وصوله إلى إسبانيا في عام 1998 لإدارة أول مركز فردي مخصص لدراسة السرطان ، المركز الوطني لأبحاث الأورام (CNIO) – بعد وقته في معهد بريستول مايرز سكويب ، في برينستون وسابقًا في المعاهد الوطنية دي لا سالود ، في بيثستدا ، في الولايات المتحدة ، حيث اكتشف ، مع باحثين إسبان آخرين ، أول مورث للأورام البشرية ، ماريانو بارباسيد ، رئيس مجموعة علم الأورام الجزيئية في CNIO ، واصل تكريس نفسه لـ “الجسد” وروح ‘لكشف الحميمية لعملية الورم.

لقد منحته هذه المهنة الطويلة الزنجار اللازم لتحليل التطور الذي شهدته أبحاث السرطان بعناية منذ ذلك الحين وإلقاء نظرة خاطفة – على الرغم من “كسر كرة الكريستال الخاصة بي” – مع مزيج بين جرعات كبيرة من التفاؤل والأمل ، ولكن أيضًا من الواقع الخالص – “أخشى أن السرطان ، ككل ، لن نكون قادرين على قول وداعًا بهذه السهولة” – المسارات التي يواجهها والتي يرتبط مستقبلها ارتباطًا مباشرًا بالعلاجات الشخصية المكملة بالعلاج المناعي.

ما هو التطور الذي لاحظته في البحث الإسباني مقارنةً بالولايات المتحدة ، منذ أن أتيت إلى إسبانيا لتوجيه CNIO؟
هناك مرحلتان متمايزتان بوضوح. خلال العقد الأول من القرن الجديد ، شهدت إسبانيا نموًا مهمًا للغاية في كل من مستويات التمويل والنتائج ، مما أعطى قفزة نوعية في “السلم” العالمي. إنشاء ما لا يقل عن أربعة مراكز بحثية رفيعة المستوى مثل مركز تنظيم الجينوم (CRG) ومعهد البحوث الطبية الحيوية (IRB) في برشلونة والمركز الوطني لأبحاث القلب والأوعية الدموية (CNIC) والمركز الوطني لأبحاث الأورام ( CNIO) في مدريد ، (بالإضافة إلى بعض المراكز الأخرى مثل مركز البحوث التعاونية في العلوم البيولوجية (CIC Biogune) ، في فيزكايا ، ومركز البحوث الطبية التطبيقية (CIMA) في بامبلونا ، في حالات أخرى ، وضع إسبانيا في مركز البحوث الطبية الحيوية في أوروبا. للأسف ، منذ أزمة عام 2008 ، وبشكل أكثر تحديدًا ، بدءًا من عام 2009 ، سلكنا المسار العكسي. تم قطع التمويل بشكل كبير وفقدنا جيلًا كاملاً من الباحثين الشباب الذين إما لم يتمكنوا من العودة أو واجهوا صعوبات لا تسمح لهم ، مع بعض الاستثناءات النادرة.

أين مستقبل أبحاث السرطان في إسبانيا والعالم؟

تعتبر أبحاث السرطان عالمية ، لذلك فإن البحث في إسبانيا له نفس الأهداف كما هو الحال في بقية العالم. يجب أن يستمر المستقبل في التركيز على العلاجات الشخصية. تم بالفعل تحديد أكثر من 500 بروتين يمكن أن تؤدي طفراتها إلى بدء نمو الورم أو المساهمة فيه. ومع ذلك ، في الوقت الحالي ، لا يوجد سوى عقاقير انتقائية ضد بضع عشرات منها ؛ لا يزال أمامنا الكثير من العمل حتى نتمكن ، على الأقل ، من معالجة الطفرات الأكثر شيوعًا ، تلك التي تظهر بأعلى نسبة حدوث. من ناحية أخرى ، يجب ألا ننسى أن مثبطات “نقطة التفتيش” التي تنظم تعطيل جهاز المناعة عن طريق الخلايا السرطانية كان لها تأثير هائل على علاج بعض أنواع السرطان. لكن، يجب أيضًا الاعتراف بأن مثبطات اثنتين من “نقاط التفتيش” هذه -B7 / CTLA4 ، وقبل كل شيء ، PD1 / PDL1- ، كانت لها نتائج سريرية إيجابية. من الضروري فهم كيفية عمل المنظمين الآخرين لجهاز المناعة لدينا بشكل أفضل وأفضل من أجل زيادة طيف الأورام التي تستجيب للعلاج المناعي. الميزة الكبرى لهذه الأدوية هي أن نشاطها لا يعتمد على الطفرات الموجودة في الأورام ، مما يجعل العلاج المناعي مكملاً مثالياً للعلاجات الشخصية. وبالطبع ، يجب ألا ننسى البحث في المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. كانت لها نتائج إيجابية في العيادة. من الضروري فهم كيفية عمل المنظمين الآخرين لجهاز المناعة لدينا بشكل أفضل وأفضل من أجل زيادة طيف الأورام التي تستجيب للعلاج المناعي. الميزة الكبرى لهذه الأدوية هي أن نشاطها لا يعتمد على الطفرات الموجودة في الأورام ، مما يجعل العلاج المناعي مكملاً مثالياً للعلاجات الشخصية. وبالطبع ، يجب ألا ننسى البحث في المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. كانت لها نتائج إيجابية في العيادة. من الضروري فهم كيفية عمل المنظمين الآخرين لجهاز المناعة لدينا بشكل أفضل وأفضل من أجل زيادة طيف الأورام التي تستجيب للعلاج المناعي. الميزة الكبرى لهذه الأدوية هي أن نشاطها لا يعتمد على الطفرات الموجودة في الأورام ، مما يجعل العلاج المناعي مكملاً مثالياً للعلاجات الشخصية. وبالطبع ، يجب ألا ننسى البحث في المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. من الضروري فهم كيفية عمل المنظمين الآخرين لجهاز المناعة لدينا بشكل أفضل وأفضل من أجل زيادة طيف الأورام التي تستجيب للعلاج المناعي. الميزة الكبرى لهذه الأدوية هي أن نشاطها لا يعتمد على الطفرات الموجودة في الأورام ، مما يجعل العلاج المناعي مكملاً مثالياً للعلاجات الشخصية. وبالطبع ، يجب ألا ننسى البحث في المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. من الضروري فهم كيفية عمل المنظمين الآخرين لجهاز المناعة لدينا بشكل أفضل وأفضل من أجل زيادة طيف الأورام التي تستجيب للعلاج المناعي. الميزة الكبرى لهذه الأدوية هي أن نشاطها لا يعتمد على الطفرات الموجودة في الأورام ، مما يجعل العلاج المناعي مكملاً مثالياً للعلاجات الشخصية. وبالطبع ، يجب ألا ننسى البحث في المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. لا تنس البحث عن المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض. لا تنس البحث عن المؤشرات الحيوية وتقنيات التشخيص. أي شيء يمكن تطويره في الكشف المبكر عن السرطان سيقطع شوطًا طويلاً في مكافحة هذه المجموعة من الأمراض.

يعتبر العديد من الزملاء ، وحتى الأطباء ، أن أحد التطورات العلمية في هذا العام في مجال السرطان يُترجم إلى نتائج باستخدام مثبطات KRAS ، وهي إحدى المؤامرات الكبيرة لفريق البحث الخاص بهم. كيف تقيم ذلك؟
على نحو فعال. بعد ما يقرب من 40 عامًا من التفكير في أنه لا يمكن معالجة الجينات المسرطنة KRAS دوائيًا ، حصلت شركة Amgen للأدوية ، وسرعان ما ستفعل ميراتي ذلك أخيرًا ، على الموافقة على sotorasib. تعد الجينات المسرطنة KRAS مسؤولة عن أكثر من 20٪ من جميع الأورام البشرية بما في ذلك بعض أسوأ التكهنات ، مثل الرئة والبنكرياس. ومع ذلك ، يجب أن نتعود على حقيقة أن علاج السرطان ، أو بالأحرى أمراض الأورام ، سيكون انتقائيًا بشكل متزايد ، اعتمادًا على طبيعة الطفرات التي تنشأ عنه. وبالتالي ، فإن sotorasib قابل للتطبيق فقط ضد واحدة من أكثر من عشر طفرات مختلفة والتي من خلالها يمكن لـ KRAS إحداث السرطان ؛ إنه فعال فقط ضد طفرة G12C التي تظهر في 5 ٪ من سرطانات الرئة وفي نسبة أقل إلى حد ما من أورام القولون والمستقيم. في العمليات الأخرى التي يكون فيها KRAS هو العدو الرئيسي للتغلب عليه ، مثل سرطان البنكرياس الغدي ، الورم مع أسوأ تشخيص مع الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ، تكون هذه الطفرة نادرة جدًا ، وبالتالي فإن الموافقة على sotorasib سيكون لها تأثير أكثر تواضعًا.

الجينات المسرطنة KRAS مسؤولة عن أكثر من 20٪ من جميع السرطانات البشرية. بعد 40 عامًا من التفكير في أنه لا يمكن الاقتراب دوائيًا من هذه الجزيئات ، بدأت الموافقة على جزيئات معينة “

في عام 2019 ، قدم فريقه نتائج تجريبية إيجابية مع حصار هذا البروتين في سرطان البنكرياس وفي العام التالي في سرطان الرئة. ما هي الاستراتيجية التي تتبعها؟

إنه يركز على منع البروتينات التي تتوسط النشاط الورمي لـ KRAS ، وخاصة RAF1 ، الوسيط الوحيد الذي يؤدي التخلص منه إلى تأثير علاجي مهم دون التسبب في سمية كبيرة. إذا تم تحقيق مثبط انتقائي لـ RAF1 ، فسيكون فعالاً على الأقل ضد جميع الأورام التي تسببها الجينات المسرطنة KRAS ، وليس فقط تلك الحاملة لطفرة G12C. دعونا نتذكر أنه من خلال التلاعب الجيني في جينوم الفأر ، فقد قضينا على هدفين (EGFR و RAF1) يعتبران وسطاء لنشاط الجين الورمي KRAS ، والذي من المفترض أن يحفز 95٪ من سرطان البنكرياس. من هنا ، يظهر تحديان جديدان: الأول ، هو حقيقة أن نصف الأورام لم يستجب لهذا العلاج. حتى الآن رأينا أنه إذا كانت الأورام أكبر ، فإن أقل من النصف يستجيب ، لذلك علينا البحث عن أهداف إضافية لمحاولة حثهم على الاستجابة أو الكل أو الأغلبية. ربما ليس كل منهم ، لكن إذا تمكنا من تحقيق 80٪ ، أفضل من 40٪.

ما هي نسبة الاستجابة الموجودة حاليًا في النموذج التجريبي؟
في هذا الوقت ، مع هذا النوع من النهج ، على الرغم من أن الحجم يؤثر أيضًا من بين العديد من الأسئلة الأخرى ، فنحن نقترب من 50٪ من الردود ، مع حساب جميع المتغيرات التي قد تؤثر مع الأخذ في الاعتبار أن الماوس لا يعمل بكفاءة عالية. للحصول على الـ 12 فأرة التي نشرناها ، كان علينا أن ننتج 55 مع تعقيد الجينوم الموجود لديهم ؛ إنه أكثر تعقيدًا بكثير من وجود 55 مريضًا لتجربة سريرية.

يواصل المشروع الجديد ، الذي حصل على الدعم المالي من مؤسسة CRIS Against Cancer Foundation ، الخوض في تلك المقدمة سابقًا. ماذا بعد؟
تحديد والتحقق من صحة الأهداف العلاجية الجديدة لسرطان البنكرياس. حددت مجموعتي أنه من خلال إزالة بروتينات RAF1 و EGFR في وقت واحد في نماذج الفئران التجريبية ، لم يتوقف نصف سرطانات البنكرياس عن الازدهار فحسب ، بل انعكس تمامًا. الآن نحن نبحث عن أهداف أخرى تتعاون أو تتعاون مع القضاء على RAF1 و EGFR والتي يجب أن تكون فعالة وشيء أساسي وغير سام للخلايا السليمة ؛ التي لا تضيف سمية إلى مجموعة الأهداف الثلاثة أو الأربعة ، حيث أنه كلما زاد عدد الأهداف التي تضيفها ، زادت فرص السمية.

أحدثت البيانات الجديدة ، التي نُشرت في كانون الثاني (يناير) في Cancer Cell ، دورًا جديدًا في بحث RAF1.
من بين الهدفين اللذين لاحظناهما ، أحدهما ، يحتوي EGFR على مثبطات تعمل ضده: osimertinib ، lapatinib ، من بين أمور أخرى. يتم تحور EGFR في سرطان الرئة وقد تم تطوير العديد من مثبطات ضده. ولكن ، ضد RAF1 ، فشل عدد قليل. في دراسة جديدة ، لا تزال قيد المراجعة ، اكتشفنا أن RAF1 لا يعمل من خلال نشاط كيناز ، لذا فإن تطوير مثبطات كيناز ليس له فائدة تذكر وهو سبب فشل التجارب السريرية. عليك أن تبحث عن نوع آخر من الهدف.

هل هذا حيث يأتي دور ما تسميه كيمياء التدهور ؟

على نحو فعال. مع التلاعب بالجينوم ، يتم القضاء على الجين والبروتين: لا يوجد جين ، لا يوجد بروتين. ما نبحث عنه الآن ، والذي يسير على خطى كيمياء تسمى بروتاك تم تطويرها في السنوات العشر الماضية ، هي جزيئات التحلل: استراتيجيات لتكون قادرة على التحلل الدوائي ، أهداف محددة مع سمية يمكن تحملها ، لتحلل RAF1 دوائيًا. نحاول تطوير جزيئات ليست مثبطات ولكنها عوامل تدهور. بالتعاون مع وحدة الفحص المجهري الإلكتروني – تقنية مبتكرة تحل بنية المجمعات الكبيرة – تم تنسيقها بواسطة Guillermo Montoya في جامعة الدنمارك ، حاولنا إيجاد استراتيجيات لتحليل بروتين RAF1 دوائياً باستخدام مثبطات. باختصار؛ العثور على الأهداف ، في هذه الحالة المتحللة مع سمية يمكن تحملها ،

“تتمثل الخطوة الجديدة في تطوير استراتيجيات تحلل دوائياً RAF1 والتي ، بالإضافة إلى كونها فعالة ، لها سمية يمكن تحملها”

ما هي التوقعات المفتوحة مع جزيئات التحلل هذه؟ ماذا تتوقع
المشروع الذي لدينا مع CRIS ضد السرطان ، بتمويل قوي ، واحد من أكبر المشاريع في إسبانيا ، وهو ما يعادل ذلك الممنوح من قبل “European Research Cancer” ، هو لمدة خمس سنوات ولدينا بالفعل واحد. من الصعب جدًا تحديد ذلك لأنه في العلم لا يمكنك أبدًا القول بأننا سنجد هدفًا رائعًا أو دواءً رائعًا. هناك العديد من العوامل ذات الصلة ، لأنه عندما تزيل الجين عن طريق التلاعب الجيني ، فإن 100٪ من البروتين تتم إزالته ومع المواد المحطمة يمكن إزالة 80 أو 90٪. كل ذلك يجب رؤيته. نحن نتحدث على المدى الطويل ، على الرغم من أنه في غضون أربع سنوات يمكننا ، إن لم نصل ، التقدم.

التعقيد في السرطان وأكثر من ذلك بكثير إذا كان يشير إلى البنكرياس ، وهي عملية لا يوجد فيها هدف حصري للعمل ضده.
في حالتنا ، نعلم أن هناك هدفين على الأقل في الماوس وأن نصفها فقط يستجيب ، مما يشير إلى احتمال وجود ثلاثة أو أربعة أهداف. تكمن الصعوبة مع جميع الأهداف في أنها كلها تتعلق بجيناتك الخاصة. نحن لا نتحدث عن كوفيد -19 أو فيروس نقص المناعة البشرية أو الإنفلونزا. ربما يكون حذف أربعة من جيناتك سامًا. لا يمكننا أن نلعب مع كائننا. المشكلة هي أن السرطان سببه جيناتنا. هذا يسلط الضوء على أنه ، من منظور البحث ، يجب التركيز بشكل أكبر على اكتشاف المراحل الأولية حتى يمكن القضاء على الورم قبل أن ينتشر.

ما قيمة جهود الكيانات الخاصة ، مثل مؤسسة Cris أو الجمعية الإسبانية لمكافحة السرطان ، من بين آخرين؟ هل يجب أن يتم تنظيمها بالفعل؟
دور الكيانات الخاصة في تمويل السرطان ضروري للغاية. ليس لدي أرقام عالمية ، لكن يمكنني القول ، في هذه اللحظة ، أن التمويل الذي نتلقاه من مؤسسة CRIS ، على وجه الخصوص ، ومن AECC ، وكذلك من مؤسسات أخرى أقل شهرة مثل ACANPAN ، يمثل أكثر من ثلاثة أضعاف التمويل التنافسي الذي نحصل عليه من الوزارة. ليس هناك شك في أن أي تشريع يفضل الاستثمار الخاص في العلوم بشكل عام وفي السرطان بشكل خاص سيساعد في التخفيف من الآثار الخطيرة التي تحدثها التخفيضات على المجتمع العلمي.

إن دور الكيانات الخاصة في تمويل السرطان ضروري. في بعض الحالات ، يمثل أكثر من ثلاثة أضعاف التمويل التنافسي الذي تحصل عليه من الوزارة. يخفف الاستثمار الخاص من الآثار الخطيرة للتخفيضات التي يعاني منها المجتمع العلمي “

وبهذا المعنى ، ما رأيك في التخفيض المعلن في تمويل البحث ، وبالتالي ، فإنه يؤثر على السرطان؟
على حد علمي ، فإن التخفيضات الناتجة عن التغيير في تقويم وكالة الأبحاث الإسبانية تؤثر على جميع الأبحاث التي تمولها الخطة الوطنية ، وليس فقط مشاريع السرطان. لسوء الحظ ، ما زلنا في إسبانيا لا نملك برامج محددة من الوزارة لمكافحة السرطان. مشكلة لا أعتقد أنه سيتم حلها على المدى القصير.

هل سيبطئ فيروس كورونا أو يؤخر البحث بشكل عام والسرطان بشكل خاص؟
من الواضح أن كوفيد -19 يبطئ عملنا اليومي ، لكني أخشى أن تكون المشكلة الرئيسية في المستشفيات ، مع التأخير في الاختبارات التشخيصية والتدخلات الجراحية.

“بعض الأورام تعاني بالفعل من مستويات بقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات أعلى من 95٪ ، ولكن لا يمكن قول ذلك حتى الآن عن أورام أخرى مثل الرئة أو البنكرياس أو الورم الأرومي الدبقي “

متى يمكننا أن نقول وداعًا لهذا المرض أخيرًا؟
أخشى أنه بالنسبة للسرطان ككل ، لن نكون قادرين على قول وداعًا بهذه السهولة. ليس هناك شك في أن بعض الأورام ، مثل تلك التي تنشأ عن الغدد الصماء – الثدي والبروستاتا ، على سبيل المثال – تعاني بالفعل من مستويات البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات أعلى من 95٪. لكن لا يمكننا قول الشيء نفسه عن الآخرين مثل سرطان الرئة أو البنكرياس أو الورم الأرومي الدبقي ، كما ذكرت سابقًا. دعونا لا ننسى أن الطفرات التي تسبب السرطان ، باستثناء تلك التي يسببها أولئك الذين يحافظون على عادة التدخين ، ترجع إلى التدهور التدريجي لأنظمة الإصلاح الجينومي التي تسبب لنا تراكم الطفرات ونحن نعيش سنوات أكثر. متى وأين – في أي الجينات – تحدث هذه الطفرات ، وهي ظاهرة عشوائية بحتة ، ستحدد متى يظهر السرطان ونوعه.

المصدر/ saludymedicina.orgالمترجم/barabic.com