اكتشاف جديد يمكن أن يساعد في القضاء على البكتيريا المقاومة للأدوية

بالعربي/ اكتشف العلماء طريقة جديدة لقتل البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. النهج الجديد ينزع سلاح آلية دفاعها الطبيعي ، مما يجعل المضادات الحيوية الموجودة أكثر فتكًا.

تقدم الدراسة ، التي أجريت في أطباق المختبر والفئران ، استراتيجية واعدة لإزالة ما يسمى بالبكتيريا الخارقة دون الحاجة إلى صنع مضادات حيوية جديدة تمامًا . 

قال المؤلف الكبير Evgeny Nudler ، أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة نيويورك جروسمان ، “إنك تريد أن تجعل المضادات الحيوية الموجودة بالفعل ذات خصائص الأمان الجيدة أكثر فعالية” ، وبمساعدة بعض المواد الكيميائية المكتشفة حديثًا ، فعل فريق البحث ذلك بالضبط. كلية الطب ومحقق في معهد هوارد هيوز الطبي. 

في الدراسة الجديدة التي نُشرت يوم الخميس (10 يونيو) من العام الماضي في مجلة Science ، استهدف الفريق المكورات العنقودية الذهبية و Pseudomonas aeruginosa ، وهما نوعان من البكتيريا التي تظهر مقاومة واسعة النطاق للأدوية المتعددة وتصنف ضمن الأسباب الرئيسية للعدوى المكتسبة من المستشفيات. تعتمد هذه البكتيريا على إنزيم يسمى cystathionine gamma-lyase (CSE) لمواجهة الآثار السامة للمضادات الحيوية القاتلة للجراثيم ، وهي الأدوية التي تقتل البكتيريا بدلاً من إبطاء نموها فقط. 

على وجه التحديد ، ينتج الإنزيم كبريتيد الهيدروجين ، وهو مركب يحمي البكتيريا من الإجهاد التأكسدي ، أو تراكم الجذور الحرة. لذا قام الفريق بغربلة أكثر من 3 ملايين جزيء صغير للعثور على مواد كيميائية تمنع CSE دون التفاعل مع خلايا الثدييات ، ووجدوا ثلاثة مرشحين أقوياء.

في أطباق المختبر ، جعلت الجزيئات المكتشفة حديثًا المضادات الحيوية للجراثيم أقوى بمرتين إلى 15 ضعفًا ضد الميكروبات ، اعتمادًا على المضاد الحيوي المستخدم والسلالة البكتيرية المستهدفة. أدى أحد الجزيئات الصغيرة أيضًا إلى تحسين بقاء الفئران المعالجة بالمضادات الحيوية المصابة إما بكتريا S. aureus أو P. aeruginosa .

قال ثين فاه ماه ، الأستاذ ومدير برنامج الدراسات العليا في علم الأحياء الدقيقة بجامعة أوتاوا ، بالنظر إلى أن الدراسة أجريت على القوارض في المختبر ، فإن “الانتقال إلى نظام بشري هو ، كما تعلمون ، تلك الخطوة الضخمة التالية”. من لم يشارك في البحث. وكما هو الحال مع أي جزيئات جديدة شبيهة بالعقاقير ، ستكون هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الجرعة وطريقة الإعطاء التي ستكون الأكثر أمانًا وفعالية لدى الأشخاص ، كما قال ماه لـ Live Science.

لكن بالنظر إلى أن معظم الأنواع البكتيرية تستخدم أسلوب الدفاع هذا ، فإن استهداف إنتاج كبريتيد الهيدروجين يمكن أن يكون “تغييرًا حقيقيًا للعبة” في مكافحة مقاومة المضادات الحيوية ، كما كتب ماه في تعليق نُشر أيضًا في 10 يونيو في مجلة ساينس .

طريق طويل للاكتشاف 

قال ماه إن الطريق إلى الدراسة الحالية بدأ منذ سنوات ، عندما قدم تقرير عام 2007 في مجلة Cell فكرة أن جميع المضادات الحيوية للجراثيم قد تؤدي إلى موت الخلايا بنفس الطريقة. “في تلك المرحلة … لقد أدى ذلك إلى فك غطاء ما كنا نفكر فيه جميعًا” ، لأن كل فئة من المضادات الحيوية القاتلة للجراثيم تستهدف أجزاء مختلفة من الخلية البكتيرية ، لذلك من غير المنطقي الاعتقاد بأنها تعمل بنفس الطريقة لقتل قالت الميكروبات.

على سبيل المثال ، تستهدف بعض الأدوية القاتلة للجراثيم الجدار الخارجي للخلية ، بينما تعطل أدوية أخرى مصنع بناء البروتين ، الريبوسوم. لكن الورقة البحثية لعام 2007 أشارت إلى أنه بعد ضرب أهدافها الأولية ، تؤدي جميع هذه الأدوية إلى تأثير ثانوي شائع: فهي تدفع البكتيريا لإنتاج “أنواع الأكسجين التفاعلية” ، والمعروفة أيضًا باسم الجذور الحرة ، وهي كرات مدمرة جزيئية شديدة التفاعل يمكن أن تلحق أضرارًا خطيرة بالحمض النووي و البروتينات إذا لم يتم نزع فتيلها على الفور.

بعد هذا العمل ، اكتشف نودلر وزملاؤه إحدى آليات الدفاع الطبيعية للبكتيريا ضد أنواع الأكسجين التفاعلية: كبريتيد الهيدروجين. وفقًا لتقريرهم ، الذي نُشر في عام 2011 في مجلة Science ، بحث الفريق في جينومات مئات البكتيريا ووجدوا أنهم يشتركون في الجينات المشتركة التي ترمز إلى الإنزيمات المنتجة لكبريتيد الهيدروجين ، مع S. aureus و P. aeruginosa بشكل أساسي باستخدام CSE. أفادوا أن كبريتيد الهيدروجين عزز إنتاج إنزيمات مضادات الأكسدة في البكتيريا ، والتي تحول الجذور الحرة إلى جزيئات غير سامة ، بينما تقوم أيضًا بقمع إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية.

ووجدوا أيضًا أن حذف أو تعطيل إنزيمات البكتيريا يجعلها “حساسة للغاية” لمجموعة واسعة من المضادات الحيوية. ماتت هذه البكتيريا المحسّسة من الإجهاد التأكسدي الناجم عن تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية. في تلك المرحلة ، أراد الفريق إيجاد “مثبطات” يمكنها ربط وتعطيل الإنزيمات البكتيرية لدى الشخص المصاب.

قال نودلر لـ Live Science: “إذا قمنا بدمج هذه المثبطات مع المضادات الحيوية … يمكننا جعل تلك المضادات الحيوية أكثر فعالية”. لكنه أشار إلى أنه “كان من الصعب للغاية العثور على مثبطات تستهدف هذه الإنزيمات الخاصة بالبكتيريا”. 

تنتج خلايا الثدييات أيضًا كبريتيد الهيدروجين ، مما يعني أن الخلايا البشرية تعتمد أيضًا على المركب ؛ في البشر ، يعمل كبريتيد الهيدروجين كجزيء إشارة ويتفاعل مع العديد من الأنسجة ، من الدماغ إلى العضلات الملساء. تستخدم كل من الخلايا البشرية والخلايا البكتيرية CSE لصنع كبريتيد الهيدروجين ، لكن CSE البشرية والبكتيرية تأتي بنكهات مختلفة قليلاً. أراد الفريق العثور على الجزيئات التي من شأنها أن تُظهر تفضيلًا قويًا للـ CSE البكتيري ، وذلك لضمان أن تكون المواد الكيميائية فعالة ضد البكتيريا ولتجنب أي آثار جانبية غير مقصودة على خلايا الثدييات. 

للقيام بذلك ، درسوا على نطاق واسع بنية الإنسان والبكتيريا والإصدارات الأخرى من CSE لإيجاد هدف جذاب لجزيئاتهم لتلتصق به. في النهاية ، وجدوا “جيبًا لطيفًا” في CSE البكتيرية يمكن لجزيء صغير أن ينزلق إليه ويغير نشاط الإنزيم ، كما قال نودلر.

قال ماه: “ما فعلوه هو أنهم حددوا شيئًا فريدًا من نوعه للإنزيم البكتيري وغير موجود في الإنزيم البشري … لذلك هذا خاص بالبكتيريا”. بعد أن وجد الفريق عين الثور للتصويب إليه ، شرع الفريق في العمل على تصنيع أسلحتهم. قاموا بتشغيل شاشة افتراضية تضم حوالي 3.2 مليون جزيء صغير متوفر تجاريًا لتحديد أي منها يتناسب مع جيوبهم المختارة. برز ثلاثة منهم على أنهم خيارات واعدة وتمكنوا من الوصول إلى الجولة التالية من التجارب.Advertisement

من خلال الحد من إنتاج كبريتيد الهيدروجين ، لم تعزز المثبطات تأثيرات المضادات الحيوية ضد الحشرات فحسب ، بل قمعت أيضًا ظاهرة تُعرف باسم “التحمل البكتيري”. 

على عكس مقاومة المضادات الحيوية ، حيث تتطور البكتيريا بطرق تجعلها أقل عرضة للأدوية ، فإن التحمل يصف عندما تخفض البكتيريا عمليات الأيض الخاصة بها في مواجهة الإجهاد وتدخل في حالة نائمة إلى حد ما. في هذه الحالة ، تتوقف الخلايا عن التكاثر وتقليل استخدامها للطاقة. نظرًا لأن العديد من المضادات الحيوية تعمل عن طريق التسبب في قصر الدائرة للبكتيريا أثناء التكاثر ، فإن التحمل يبقي البكتيريا على قيد الحياة حتى تختفي المضادات الحيوية. قال نودلر إن هذا يعني أن بعض خلايا البكتيريا يمكن أن تبقى حتى بعد أن يكمل الشخص المصاب دورة كاملة من المضادات الحيوية ، وإذا لم يكن جهاز المناعة لديه مجهزًا للتعامل مع بقايا الطعام ، يمكن أن تحدث العدوى المزمنة.المحتوى ذي الصلة

لكن في تجاربهم ، وجد المؤلفون أن المثبطات منعت العديد من البكتيريا من التحول إلى هذه الحالة الوقائية. قال نودلر: “نثبت أن كبريتيد الهيدروجين له تأثير كبير على التحمل”. وأضاف أنه في الوقت الحالي “لا يوجد عقار يستهدف بالتحديد .. ظاهرة التسامح هذه” ، مشيرًا إلى أن هذه يمكن أن تكون وسيلة جديدة للعلاج. 

قال الدكتور داو نجوين ، الأستاذ المساعد في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة في جامعة ماكجيل في جامعة ماكجيل: مونتريال الذي لم يشارك في الدراسة. مرددًا هذه المشاعر ، أشار نودلر إلى أنه وزملاؤه يخططون لمزيد من البحث في دور كبريتيد الهيدروجين في التحمل.

قال نجوين إن الفريق يحتاج أيضًا إلى تحديد ما إذا كانوا بحاجة إلى تعديل الجزيئات لجعلها فعالة على النحو الأمثل للبشر ، وليس الفئران فقط ، ولتحديد أفضل طريق للإدارة. وقالت: “إذا أمكن تطوير المثبطات إلى عقاقير آمنة وفعالة ، يمكن للمرء أن يتخيل أنها ستستخدم مع المضادات الحيوية الموجودة لعلاج … الالتهابات المزمنة حيث لا تكون المضادات الحيوية الحالية فعالة للغاية”.

المصدر/ livescience.comالمترجم/barabic.com